Les cancers les plus agressifs, tels que le cancer du sein triple négatif et le cancer du pancréas, demeurent difficiles à traiter. Leur caractère malin ne repose pas sur une cible oncogénique unique, mais sur le dérèglement de multiples gènes et voies de signalisation interconnectés au sein de réseaux complexes. Cette nature multifactorielle rend le développement de traitements largement efficaces particulièrement ardu. Dans ce contexte, les microARN (miARN) suscitent un intérêt croissant : ces petites molécules d'ARN régulateurs ont la capacité d'agir simultanément sur plusieurs réseaux de gènes, ce qui les rend particulièrement adaptés pour contrecarrer la complexité de l'agressivité tumorale. Leur emploi thérapeutique se heurte toutefois à un obstacle majeur, celui du transport : les ARN sont vulnérables à la dégradation, présentent une biodistribution souvent sous-optimale et peuvent déclencher des réponses immunitaires indésirables.
Pour répondre à cet enjeu, les auteurs ont identifié une signature de miARN associés aux vésicules extracellulaires et fonctionnellement liée à l'activité du facteur de transcription NFAT3. Les analyses fonctionnelles montrent qu'une combinaison de quinze miARN, désignée miR-Comb 15, est nécessaire pour reproduire pleinement les effets anti-tumoraux des vésicules régulées par NFAT3, dans des modèles de cancer du sein triple négatif comme de cancer du pancréas. Pris isolément, les miARN individuels n'exerçaient qu'une activité partielle. Ces effets s'accompagnent d'une régulation coordonnée de gènes cibles validés, contrôlant la prolifération et l'invasion, ce qui conforte un mécanisme d'action fondé sur la modulation d'un réseau plutôt que sur l'inhibition d'une cible isolée.
Afin de favoriser une translation thérapeutique, l'équipe a eu recours à des vésicules extracellulaires dérivées de cellules HEK293T, une source non tumorale, productible à grande échelle et aisément modifiable. Grâce à une stratégie optimisée de chargement exogène par gradient de pH, miR-Comb 15 a pu être incorporé efficacement dans les vésicules sans altérer leur intégrité ni leur bioactivité intrinsèque, comme l'ont confirmé les analyses de distribution de taille par suivi de particules. Comparées à d'autres plateformes évaluées, notamment des vésicules issues de cellules souches mésenchymateuses du tissu adipeux humain et des liposomes synthétiques, les vésicules HEK293T chargées en miR-Comb 15 ont systématiquement présenté l'activité anti-tumorale la plus marquée, tant in vitro qu'in vivo, dans un modèle murin d'implantation orthotopique.
Ces travaux caractérisent ainsi un programme vésiculaire de miARN dépendant de NFAT3 et soutiennent l'intérêt de la délivrance par vésicules extracellulaires de combinaisons thérapeutiques de miARN comme stratégie pour les cancers agressifs.