Les vecteurs dérivés de virus adéno-associés (AAV) figurent aujourd'hui parmi les outils les plus efficaces de thérapie génique, au point que plusieurs traitements ont obtenu une autorisation réglementaire, dont l'onasemnogène abéparvovec administré à des milliers de patients atteints d'amyotrophie spinale. Malgré un profil inflammatoire relativement modéré, ces vecteurs peuvent néanmoins activer le système immunitaire, non seulement contre la capside virale mais aussi contre le produit du transgène lui-même. Une telle réponse compromet l'efficacité thérapeutique, par neutralisation de la protéine circulante ou rejet des cellules transduites. L'attention portée à ce phénomène s'est accrue après la survenue d'événements indésirables graves — myosites et myocardites d'origine cytotoxique — chez de jeunes patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne traités par des vecteurs codant une microdystrophine. Pourtant, les événements précoces qui déclenchent l'activation des lymphocytes T CD8+ restaient mal définis.
Pour caractériser cette cinétique, les auteurs ont étudié la présentation antigénique après administration intramusculaire d'AAV chez la souris, en s'appuyant sur un système modèle exprimant l'épitope SIINFEKL et un transfert de lymphocytes T CD8+ transgéniques (OT-I). Les génomes viraux ont été détectés dans les ganglions lymphatiques drainants dès une heure après l'injection. Les peptides dérivés du transgène ont commencé à être présentés aux lymphocytes T CD8+ dès le premier jour, entraînant une activation progressive et les premières divisions cellulaires au quatrième jour. L'ablation du site d'injection a démontré que les particules d'AAV atteignant les ganglions drainants au cours de la première heure suffisaient à induire des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques du transgène, ce qui souligne le rôle déterminant de cette phase très précoce.
L'équipe a ensuite comparé plusieurs vecteurs porteurs de promoteurs et de séquences régulatrices spécifiques du muscle (ACTA1, desmine, MHCK7, SPc5-12). Bien que qualifiés de spécifiques du muscle, tous présentaient in vitro une expression variable du transgène dans les cellules dendritiques, corrélée à l'intensité de l'activation lymphocytaire in vivo : les promoteurs associés à une présentation antigénique précoce élevée induisaient une réponse T robuste, tandis qu'une présentation réduite s'accompagnait de l'absence de lymphocytes T CD8+. Ces travaux montrent ainsi que la spécificité du promoteur module la fuite d'expression dans les cellules présentatrices d'antigène et façonne la réponse cytotoxique.
L'étude a été conduite chez des souris femelles, les principaux résultats ayant été confirmés chez des mâles. Les auteurs précisent qu'elle porte sur l'administration locale, système de référence pour l'étude de l'immunogénicité, tout en indiquant avoir observé une présentation précoce comparable lors d'une administration systémique avec des sérotypes cliniquement pertinents. Ils suggèrent que l'intégration, dans l'évaluation de l'immunogénicité des vecteurs AAV, de tests quantifiant ces événements initiaux de présentation antigénique dans les cellules présentatrices constituerait un apport utile à la conception des thérapies géniques.