Pour éliminer les cellules infectées ou tumorales, l'organisme mobilise l'immunité adaptative, dont les lymphocytes T sont des acteurs centraux. Pour s'activer, un lymphocyte T reconnaît, grâce à son récepteur de l'antigène (le complexe TCR), des fragments de protéines présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité à la surface d'une autre cellule, au niveau d'une zone de contact appelée synapse immunologique. Le complexe TCR associe plusieurs chaînes, dont un homodimère de chaînes ζ. Indispensable à l'expression du récepteur à la surface de la cellule, la chaîne ζ porte en outre trois motifs d'activation de type ITAM, contre un seul pour les autres chaînes, ce qui lui confère un rôle majeur dans la transmission du signal. Les composants du TCR sont répartis entre plusieurs compartiments intracellulaires, mais la nature de celui qui héberge la chaîne ζ restait inconnue.
Cet article de la rubrique Nouvelles présente des travaux montrant que ce compartiment est défini par IRAP, une aminopeptidase déjà décrite dans les adipocytes et les cellules dendritiques. Protéine à double fonction, IRAP possède une activité enzymatique et contrôle aussi la mobilité des endosomes par son interaction avec le cytosquelette d'actine. La chaîne ζ se trouve dans des endosomes contenant IRAP, la syntaxine 6 et la petite GTPase Rab4, qui se dirigent vers la synapse lors de l'activation ; IRAP interagit avec la chaîne ζ et avec la kinase Lck, et la chaîne ζ rejoint ces endosomes par une endocytose dépendante d'AP-2 et de la dynamine 2.
Sans IRAP, le complexe TCR s'accumule à la surface des lymphocytes, mais leur signalisation s'effondre et la sécrétion d'interleukine 2 diminue. L'imagerie de la synapse montre un recrutement défectueux des protéines de signalisation, et un biosenseur couplant la chaîne ζ à la kinase ZAP70 révèle que la signalisation persiste à la membrane mais s'éteint dans les endosomes. Dans une cellule normale, ce compartiment réapprovisionne en continu la synapse en chaînes ζ ; sans IRAP, la synapse reste figée. Cette association requiert par ailleurs la S-acylation d'IRAP.
Chez la souris, les lymphocytes T dépourvus d'IRAP présentent le même défaut, plus marqué face à un antigène de faible affinité : ils se divisent normalement, puis ne survivent pas. Les souris déficientes sont lymphopéniques, alors que leur développement thymique est normal, ce qui oriente vers un défaut de survie dans les organes lymphoïdes secondaires, probablement lié à l'affaiblissement du signal tonique entretenu par les antigènes du soi. Enfin, les souris privées d'IRAP dans leurs seuls lymphocytes T laissent les tumeurs croître davantage et recrutent moins de lymphocytes T CD8+ dans la tumeur. Ces résultats pourraient éclairer la signalisation d'autres récepteurs à motifs ITAM et contribuer à améliorer les immunothérapies fondées sur les lymphocytes T.