Les peptides radiomarqués occupent une place importante en imagerie diagnostique comme en thérapie ciblée, du fait de leur forte affinité pour des récepteurs spécifiques. Parmi les radioisotopes disponibles, le fluor-18 est l'un des plus employés en tomographie par émission de positons (TEP) : ses propriétés physiques favorables, sa production aisée en cyclotron et sa demi-vie d'environ 110 minutes, compatible avec la cinétique de biodistribution des peptides, en font un candidat de choix. Les peptides étant des molécules sensibles, leur radiomarquage exige toutefois des conditions douces. La stratégie privilégiée demeure le marquage indirect, fondé sur un groupement prosthétique marqué au fluor-18, idéalement greffé via une réaction de chimie « click » offrant rapidité, conversion élevée et chimiosélectivité totale.
Dans ce cadre, les auteurs comparent deux méthodes entièrement automatisées pour le radiomarquage au fluor-18 de trois peptides d'intérêt thérapeutique (apeline, un dérivé C8F17 de l'apeline et P140). La première repose sur la réaction de cycloaddition azoture-alcyne catalysée par le cuivre (CuAAC), largement utilisée mais associée à des réactions d'oxydation des chaînes latérales d'acides aminés liées à la formation d'espèces réactives de l'oxygène. La seconde s'appuie sur une réaction d'hétéro-Diels-Alder (HDA) de dithioesters (thia-Diels-Alder), précédemment rapportée par l'équipe, sans catalyseur ni métal.
Les deux approches conduisent à des rendements et des durées de synthèse comparables : 39 % de rendement corrigé de la décroissance en 120 minutes pour la CuAAC, 37,6 % en environ 149 minutes pour l'HDA, avec dans les deux cas des puretés radiochimiques supérieures à 95 %. Les différences se situent ailleurs. La voie CuAAC impose une charge importante de sels de cuivre (30 équivalents par peptide-azoture) ainsi que plusieurs additifs — ascorbate de sodium, aminoguanidine et gentisate de sodium —, mais ne mobilise qu'une faible quantité de peptide (0,3 à 0,5 mg). Des sous-produits y ont été observés pendant ou après la réaction, dont un sous-produit attribué au couplage de Glaser des groupes propargyliques. À l'inverse, l'HDA, qualifiée de méthode minimaliste, ne requiert qu'un rapport adéquat eau/éthanol (70/30) et aucun additif, sans qu'aucun sous-produit n'ait jamais été détecté ; elle nécessite en revanche une quantité plus élevée de peptide (3 mg) pour atteindre une cinétique équivalente.
Les auteurs soulignent un avantage propre à la CuAAC : la possibilité d'intervertir les deux partenaires (peptide-alcyne et fluoro-azoture), flexibilité dont l'HDA ne dispose pas encore. Ils concluent néanmoins que l'hétéro-Diels-Alder de dithioesters, malgré la quantité de peptide engagée, constitue une approche simple et efficace pour le marquage au fluor-18 des peptides, et une alternative intéressante pour accéder à des biomolécules radiomarquées dans des conditions douces.