Le syndrome de Bernard-Soulier (SBS) est un trouble hémorragique sévère, classiquement décrit comme une maladie autosomique récessive due à des mutations bialléliques affectant le complexe glycoprotéique GPIb-IX, récepteur plaquettaire majeur. Il associe une thrombopénie modérée à sévère, des plaquettes géantes et un dysfonctionnement plaquettaire, pour une incidence estimée à environ un cas sur un million. Si l'on a longtemps relié la formation de plaquettes anormalement grandes à un défaut de production de proplaquettes par les mégacaryocytes, les mécanismes précis restaient mal compris, notamment dans les formes hétérozygotes (monoalléliques) jusqu'ici peu étudiées.
Pour explorer ces formes, les auteurs ont établi des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir d'un patient porteur d'une nouvelle mutation hétérozygote GP1BA p.N103D, située dans le domaine LRR4 de la sous-unité GPIbα et responsable d'une macrothrombocytopénie modérée. Contrairement aux modèles murins ou iPSC de SBS biallélique, qui présentent une absence ou une forte diminution du complexe GPIb-IX à la surface cellulaire, cette mutation n'altère ni la différenciation des mégacaryocytes, ni l'expression du complexe, ni l'interaction GPIbα/filamine A. Elle réduit toutefois l'affinité pour le facteur de von Willebrand (VWF) et induit, indépendamment du VWF, une signalisation accrue passant par l'intégrine αIIbβ3, à l'origine d'un défaut profond de formation des proplaquettes après adhésion sur fibrinogène.
L'analyse a révélé une pré-activation de l'intégrine αIIbβ3 et une formation accrue de fibres de stress, liées à une suractivation de la voie RhoA. Des puces protéomiques ont mis en évidence une augmentation de la phosphorylation de la kinase SRC sur la tyrosine Y419, en aval de GPIbα. SRC pourrait activer la voie RhoA via GEF-H1, directement ou par l'intermédiaire de STAT3. Conformément à cette hypothèse, le dasatinib, inhibiteur de SRC, restaure la formation normale des fibres de stress. Les auteurs rappellent que RhoA doit être partiellement inactivée en fin de maturation mégacaryocytaire pour assurer une thrombopoïèse normale, équilibre ici dérégulé par le mutant.
En recourant à un modèle tridimensionnel de moelle osseuse à base de soie, reproduisant la libération des plaquettes sous flux, l'équipe a montré que l'inhibiteur de ROCK1/2 Y27632 augmente le nombre de plaquettes et restaure leur taille dans les mégacaryocytes porteurs de la mutation N103D, ainsi que chez deux autres patients hétérozygotes (mutations p.L160P et p.N150S). En revanche, le Y27632 n'a eu aucun effet supplémentaire sur la production de plaquettes des mégacaryocytes de deux patients atteints de SBS biallélique, indiquant un mécanisme moléculaire distinct. Les auteurs concluent que le SBS monoallélique relève au moins en partie d'un défaut des stades tardifs de la mégacaryopoïèse, par signalisation GPIbα dérégulée et indépendante du VWF vers αIIbβ3, tandis que les formes bialléliques se rapprochent davantage du phénotype observé chez les souris déficientes en Gp1ba et Gp1bb.