L'activation des lymphocytes T repose sur le récepteur des cellules T (TCR), un complexe multiprotéique présent à la membrane plasmique qui reconnaît les peptides présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité. Ce complexe associe les hétérodimères clonotypiques αβ aux chaînes CD3ε, γ et δ, ainsi qu'à un dimère de chaîne ζ, communément appelé CD3ζ. Cette dernière, codée par le gène CD247, porte six des dix motifs d'activation à base de tyrosine (ITAM) de l'ensemble du complexe et joue un rôle déterminant dans l'amplification du signal lorsque la stimulation du TCR reste suboptimale. L'endocytose du TCR a longtemps été considérée comme un mécanisme d'extinction de la signalisation. Ces travaux remettent en cause cette interprétation en montrant qu'après internalisation, le récepteur continue de signaliser depuis un compartiment endosomal spécialisé, essentiel aux fonctions lymphocytaires.
Sur le plan mécanistique, les auteurs établissent que l'engagement du TCR déclenche l'internalisation du complexe TCR-CD3ζ par une voie dépendante de la clathrine, tout en maintenant la signalisation portée par CD3ζ. Cette internalisation s'effectue dans des vésicules endosomales caractérisées par la présence de l'aminopeptidase régulée par l'insuline (IRAP) et de la protéine SNARE Syntaxine 6. Pour caractériser ce compartiment et la localisation intracellulaire de la chaîne ζ, l'étude a combiné plusieurs approches d'imagerie sur des lymphocytes T humains de la lignée Jurkat et sur des lymphocytes T primaires de souris : microscopie confocale, microscopie à réflexion totale interne (TIRF) pour quantifier les microagrégats au niveau de la membrane, imagerie de durée de vie de fluorescence (FLIM) et tests de ligature de proximité destinés à mettre en évidence les interactions protéiques.
La déstabilisation de ce compartiment par délétion d'IRAP produit un effet contre-intuitif : l'expression membranaire du complexe TCR-CD3ζ augmente, alors même que la signalisation globale portée par CD3ζ se trouve compromise. L'intégrité de ce compartiment apparaît par ailleurs indispensable à l'activation et à la survie des lymphocytes T après une stimulation suboptimale du TCR. Pour évaluer la portée fonctionnelle de ce mécanisme, l'équipe a recouru à des souris porteuses d'une délétion d'IRAP restreinte aux lymphocytes T, à des tests de prolifération sur lymphocytes transgéniques OT1 stimulés par des peptides de différentes affinités, ainsi qu'à une immunisation par vecteur viral adéno-associé exprimant l'ovalbumine. Ces souris se révèlent incapables de développer des réponses antitumorales polyclonales efficaces.
L'ensemble de ces données met en évidence une fonction jusqu'ici insoupçonnée de la signalisation endosomale du TCR dépendante d'IRAP dans l'activation des lymphocytes T, et invite à reconsidérer l'endocytose du récepteur non comme une simple terminaison du signal, mais comme une étape participant pleinement à la réponse lymphocytaire.