Le facteur de transcription PPARG (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) est un récepteur nucléaire impliqué dans le métabolisme lipidique, la résistance à l'insuline et l'inflammation. Il joue par ailleurs un rôle essentiel dans la formation du placenta, comme l'ont montré des modèles murins. Dans le placenta humain, PPARG est fortement exprimé par les trophoblastes et participe directement à leur différenciation : les cytotrophoblastes villeux mononucléés fusionnent pour renouveler le syncytiotrophoblaste, couche multinucléée assurant les échanges entre les circulations maternelle et fœtale. Une expression ou une activité anormale de PPARG est ainsi associée à des pathologies placentaires telles que la pré-éclampsie ou le retard de croissance intra-utérin. Le récepteur comporte notamment un domaine de liaison au ligand (LBD), dont les mutations rares à transmission autosomique dominante sont à l'origine de la lipodystrophie partielle familiale de type 3 (FPLD3), caractérisée par une distribution anormale du tissu adipeux et des complications métaboliques sévères.
Les auteurs ont cherché à évaluer l'impact de trois mutations du LBD de PPARG sur deux processus essentiels au développement placentaire : la fusion cellulaire et la migration cellulaire. La mutation E352Q, initialement décrite dans un cas d'anomalies placentaires ayant conduit au décès néonatal, a été étudiée dans la lignée NIH/3T3, dépourvue de PPARG endogène, ainsi que dans des trophoblastes humains après extinction du gène endogène par interférence ARN puis reconstitution par des vecteurs codant la forme sauvage ou mutée. Les mutations R262G et L319X ont quant à elles été examinées sur des fibroblastes cutanés issus de patients atteints de FPLD3, comparés à des fibroblastes témoins, au moyen de tests de cicatrisation. Une analyse structurale du récepteur est venue compléter ces approches fonctionnelles.
Les résultats montrent que la mutation E352Q réduit significativement l'activité transcriptionnelle de PPARG, avec ou sans agoniste. Fait notable, le traitement par l'agoniste GW1929 restaure presque entièrement cette activité in vitro, un profil non rapporté pour d'autres mutations associées à la FPLD3. Cette mutation diminue également la fusion des cytotrophoblastes villeux en syncytiotrophoblaste. Du côté des fibroblastes, les mutations R262G et L319X inhibent fortement la migration cellulaire, l'effet de L319X étant supérieur à celui de R262G. Les fibroblastes mutés présentent une morphologie aplatie plutôt que fusiforme, ainsi qu'une augmentation des adhérences focales marquées par la vinculine, protéine décrite comme un suppresseur de la migration, ce qui est cohérent avec la réduction observée.
L'analyse structurale éclaire ces observations : les résidus mutés participent à des réseaux d'interactions stabilisant la poche de liaison au ligand et la surface de dimérisation avec RXRα. En conclusion, ces travaux établissent qu'une seule mutation faux-sens ou non-sens du domaine de liaison au ligand de PPARG suffit à inhiber significativement les processus de fusion et de migration cellulaires.