Les taxanes — dont le paclitaxel, le docétaxel et le cabazitaxel — constituent une classe de chimiothérapies cytotoxiques ciblant les microtubules, largement employées dans le traitement de la plupart des tumeurs solides : cancers gastriques, de la prostate, des voies aérodigestives supérieures, du pancréas, du poumon non à petites cellules, de l'ovaire et du sein. Leur efficacité se heurte toutefois à un obstacle majeur : la chimiorésistance, principale cause d'échec thérapeutique. L'ampleur du problème est considérable, puisque près de 80 % des tumeurs mammaires résistent à la chimiothérapie et que, parmi les cancers ovariens séreux de haut grade, initialement chimiosensibles dans 48 à 86 % des cas, une large majorité développe une résistance secondaire. Cette revue fait le point sur les mécanismes de résistance et sur les stratégies émergentes pour y remédier, en se concentrant sur les cancers du sein et de l'ovaire.
Les auteurs rappellent d'abord que le mode d'action du paclitaxel est mieux compris qu'auparavant. Agent se liant à la tubuline, il favorise l'assemblage des microtubules et les protège de la dépolymérisation. Longtemps considéré comme un « poison mitotique » bloquant les cellules en phase M à fortes concentrations (0,25 à 1 μM), il agit en réalité, aux concentrations intratumorales cliniquement pertinentes (de l'ordre de 5 à 50 nM), sans modifier substantiellement la masse de polymère ni provoquer un arrêt mitotique marqué. À ces doses, il allonge la durée de la mitose et induit des divisions multipolaires conduisant à l'aneuploïdie. Cette révision du mécanisme éclaire la compréhension de la résistance.
Les travaux recensent plusieurs familles de mécanismes de résistance : dérèglement des fonctions mitotiques, reprogrammation métabolique, mais aussi mécanismes non autonomes impliquant le dialogue entre la tumeur et son microenvironnement. Cette diversité, et notamment la découverte de ces échanges tumeur-microenvironnement et de la plasticité métabolique, ouvre la voie à une médecine personnalisée. Dans cette perspective, l'identification de biomarqueurs prédictifs devient cruciale pour sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d'une chimiothérapie à base de taxanes et éviter un traitement inefficace, assorti d'effets indésirables, chez ceux présentant une résistance innée. Parmi les biomarqueurs en cours d'évaluation figurent des protéines associées aux microtubules, les lymphocytes infiltrant la tumeur et des signatures prédictives, dont les approches d'apprentissage automatique pourraient améliorer la précision.
Enfin, les auteurs passent en revue les stratégies émergentes pour contourner la chimiorésistance : analogues de taxanes, nouvelles formulations, inhibiteurs à double action et associations médicamenteuses. En articulant une meilleure compréhension de l'action du paclitaxel sur la dynamique des microtubules, la caractérisation des mécanismes de résistance et le développement de biomarqueurs prédictifs, cette synthèse dessine les contours d'une prise en charge plus individualisée des cancers traités par taxanes.