Le mélanome uvéal est la tumeur intraoculaire primitive la plus fréquente chez l'adulte et constitue une affection au pronostic redoutable. Si la lésion primaire peut être traitée efficacement par protonthérapie ou énucléation, jusqu'à la moitié des patients développent des métastases, le plus souvent hépatiques. Ces formes métastatiques résistent à l'ensemble des traitements existants : quatre-vingt-dix pour cent des patients concernés décèdent dans les six mois suivant le diagnostic des métastases. Une immunothérapie bispécifique récente, le tébentafusp, améliore la survie globale, mais son bénéfice se limite aux patients porteurs d'un haplotype HLA-A*02:01 et ne concerne qu'une faible proportion d'entre eux. Identifier de nouveaux mécanismes oncogéniques et des cibles thérapeutiques indépendantes du statut HLA répond donc à un besoin clinique non satisfait. Les principaux moteurs oncogéniques de cette maladie, les mutations de GNAQ ou GNA11, ainsi que leurs voies de signalisation en aval, n'ont jusqu'ici pas débouché sur des stratégies cliniques efficaces.
Pour mettre en évidence des vulnérabilités exploitables, les auteurs ont mené un criblage par invalidation génique CRISPR-Cas9 fondé sur une bibliothèque de régulateurs de la chromatine. Cette approche a désigné la lysine méthyltransférase SETDB1 comme un acteur critique de la prolifération et de la survie des cellules de mélanome uvéal métastatique. Sur le plan fonctionnel, le déficit en SETDB1 déclenche une réponse aux dommages de l'ADN, un état apparenté à la sénescence et un arrêt de croissance. L'extinction de SETDB1 s'accompagne d'une diminution de l'expression de gènes liés à la réplication et au cycle cellulaire. Les analyses montrent une activation de CHK2, l'apparition de foyers γH2AX et 53BP1 témoignant des lésions de l'ADN, une coloration positive à la β-galactosidase associée à la sénescence et une induction de p21.
Les chercheurs ont par ailleurs établi que le déficit en CDC6, un régulateur essentiel de la réplication de l'ADN, reproduit le phénotype observé après inhibition de SETDB1 : arrêt de croissance, dommages de l'ADN et caractéristiques de sénescence. Le traitement de plusieurs lignées de mélanome uvéal métastatique (OMM1.3, OMM2.5 et OMM1) par la mithramycine A, utilisée comme stratégie anti-SETDB1, réduit leur prolifération et induit l'apoptose, comme l'attestent le clivage de PARP et la quantification par marquage à l'annexine V. Dans un modèle préclinique de xénogreffe sous-cutanée chez la souris immunodéficiente NSG, l'administration intrapéritonéale de mithramycine A entrave significativement la croissance tumorale, avec une bonne tolérance.
Ces travaux apportent ainsi la preuve que SETDB1 joue un rôle déterminant dans la croissance du mélanome uvéal métastatique et identifient cette méthyltransférase comme une cible thérapeutique nouvelle et pertinente pour cette maladie.