Le cortex cérébral constitue la structure la plus complexe du cerveau des mammifères et siège des fonctions sensorielles, motrices et cognitives supérieures. Sa formation repose sur un équilibre finement ajusté entre prolifération et différenciation des cellules progénitrices, qui détermine le nombre et la nature des neurones propres à chaque couche et à chaque aire corticale. Un point de contrôle déterminant de cet équilibre réside dans la durée de la phase G1 du cycle cellulaire : l'allongement de cette phase augmente la propension d'une cellule en division à quitter le cycle pour s'engager dans la différenciation neuronale. Les divisions prolifératives se caractérisent par une phase G1 courte, les divisions différentiatives par une phase G1 longue. Or la progression à travers la phase G1 dépend principalement de l'activité des complexes Cycline/Cdk, parmi lesquels la Cycline D1 (Ccnd1) occupe une position centrale dans le réseau de régulation gouvernant le devenir des progéniteurs corticaux.
Pour explorer la régulation transcriptionnelle de Ccnd1 aux stades précoces de la corticogenèse de la souris, les auteurs ont combiné une immunoprécipitation de chromatine à l'échelle du génome (ChIP-Seq), des essais d'activité transcriptionnelle in vitro de type luciférase et la génétique murine, en s'appuyant notamment sur des modèles transgéniques de gain et de perte de fonction de Sp8 ainsi que sur des données de séquençage de l'ARN. Cette démarche visait à identifier les facteurs de transcription contrôlant l'expression du gène et les régions génomiques sur lesquelles ils agissent.
Les travaux montrent que le facteur de transcription SP8 se fixe au locus Ccnd1 sur des régions exoniques, et non sur le seul promoteur classiquement étudié. In vitro, SP8 exerce une activité de liaison à l'extrémité 3' du gène, au niveau d'un fragment correspondant à l'exon 5, où un groupe de sites de fixation putatifs coïncide avec le pic identifié en ChIP-Seq. SP8 paraît par ailleurs moduler la répression de Ccnd1 médiée par PAX6 le long de l'axe dorso-ventral du pallium en développement, contribuant à l'établissement d'un gradient de différenciation neuronale faible en position médiale et fort en position latérale. En revanche, l'activation de Ccnd1 via le promoteur et l'extrémité 5' du gène ne dépend pas de SP8 mais de la β-caténine (CTNNB1), effecteur de la voie Wnt, sans coopération entre ces deux facteurs sur cette région. Surtout, la modification du niveau d'expression de Sp8 in vivo altère l'expression de Ccnd1 au cours de la corticogenèse précoce.
L'ensemble indique que la régulation de Ccnd1 dans le pallium murin résulte de signaux multiples aboutissant à un patron d'expression complexe, et que SP8 y joue un rôle de premier plan. Les auteurs soulignent que l'extrémité 3' du gène, déjà connue comme un élément régulateur critique au niveau post-transcriptionnel, pourrait également faire l'objet d'un contrôle transcriptionnel, dévoilant un mécanisme d'activation inattendu de la famille des facteurs SP qui reste à approfondir.