L'achondroplasie est la forme de nanisme la plus fréquente. Elle résulte d'une mutation activatrice du gène codant le récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3). Cette activation constitutive du récepteur perturbe la formation et l'allongement de l'os en déréglant de nombreuses voies de signalisation intracellulaires, parmi lesquelles les kinases ERK1/2, p38, la voie PI3K/AKT ou encore les STAT, qui gouvernent la prolifération et la différenciation des chondrocytes. FGFR3 interagit également avec la voie de signalisation Indian hedgehog (Ihh), essentielle à la différenciation chondrocytaire et entièrement dépendante du cil primaire. Or l'équipe avait précédemment mis en évidence un défaut d'élongation de ce cil primaire dans des chondrocytes murins et humains porteurs de la mutation : l'alignement régulier des cils primaires est responsable de l'empilement en colonnes des chondrocytes au sein du cartilage de croissance, organisation indispensable à l'allongement osseux. Identifier de nouvelles molécules ciblant la signalisation de FGFR3 constitue donc un enjeu thérapeutique majeur, et les composés naturels d'origine végétale représentent des candidats de premier ordre.
Les chercheurs se sont intéressés à un composé phénolique, la (-)-épicatéchine, isolée de Theobroma cacao, le cacaoyer. Ils ont d'abord montré in vitro, sur des chondrocytes humains et murins ainsi que sur des cellules HEK293 transfectées avec différentes constructions mutées de FGFR3, que cette molécule inhibe efficacement les voies de signalisation situées en aval du récepteur. Des approches complémentaires de docking moléculaire et de dynamique moléculaire ont été employées pour explorer l'interaction de la (-)-épicatéchine avec les kinases ERK1, ERK2 et p38. Une analyse transcriptomique conduite dans un modèle murin Fgfr3 a révélé que l'expression d'ARN messagers ciliaires était modifiée et significativement influencée par les voies Indian hedgehog et PKA. La (-)-épicatéchine s'est avérée capable de restaurer les expressions altérées des gènes contrôlant à la fois l'organisation structurale du cil primaire et la ciliogenèse.
Les effets sur la croissance osseuse ont ensuite été évalués sur le modèle murin Fgfr3^Y367C/+ d'achondroplasie. En culture ex vivo de fémurs pendant six jours, la (-)-épicatéchine a supprimé le défaut de croissance osseuse. In vivo, des injections sous-cutanées quotidiennes administrées à de jeunes souris dès le premier jour de vie, pendant deux semaines, ont accru l'allongement osseux et corrigé les anomalies du cil primaire observées dans les chondrocytes. Cette correction a favorisé l'organisation columnaire caractéristique des chondrocytes prolifératifs aplatis, et ainsi amélioré l'allongement de l'os.
Cette étude de preuve de concept soutient le potentiel de la (-)-épicatéchine comme molécule candidate pour le traitement de l'achondroplasie.