Le cancer du sein, qui touche environ une femme sur huit dans le monde, demeure une maladie hétérogène dont certaines formes, notamment les cancers dits triple-négatifs, conservent un pronostic défavorable. Parmi les marqueurs identifiés pour ces tumeurs, la protéine ATIP3, qui stabilise les microtubules, joue un rôle pronostique : sa diminution, observée dans 50 à 80 % des cancers du sein et particulièrement fréquente dans les formes triple-négatives, s'accompagne d'une agressivité accrue et d'une survie réduite. Les tumeurs déficientes en ATIP3 se caractérisent par une forte aneuploïdie et une instabilité chromosomique. Si les taxanes comme le paclitaxel exploitent cette vulnérabilité, leur usage clinique reste limité par leur toxicité et par le fait qu'ils ne bénéficient qu'à environ 30 % des patientes, d'où le besoin de thérapies mieux ciblées.
Pour répondre à cet enjeu, les auteurs ont criblé un panel d'inhibiteurs de kinases du cycle cellulaire afin d'identifier de nouvelles cibles propres à ces tumeurs. Ces travaux montrent que la perte d'ATIP3 sensibilise les cellules de cancer du sein à l'inhibition de la kinase WEE1. Cette sensibilisation se traduit par des mitoses aberrantes, marquées par le détachement des protéines centromériques de l'ADN et par une pulvérisation des chromosomes.
Sur le plan mécanistique, ce phénotype résulte de la conjonction de deux phénomènes : un stress de réplication excessif accompagné de lésions de l'ADN durant la phase S, et une entrée prématurée en mitose provoquée par une activation intempestive de la kinase CDK1. Les chercheurs identifient l'hélicase/nucléase DNA2 comme un médiateur clé de la pulvérisation chromosomique. La caractérisation de ces événements précise ainsi les bases moléculaires de la vulnérabilité particulière des cellules déficientes en ATIP3.
La sensibilité accrue de ces cellules à l'inhibition de WEE1 fournit un argument solide en faveur de l'exploration clinique de thérapies ciblant cette kinase. Par ailleurs, les auteurs établissent que l'association d'inhibiteurs de WEE1 et de PKMYT1 renforce l'efficacité thérapeutique. Cette combinaison constitue une stratégie envisageable pour un traitement personnalisé des cancers du sein déficients en ATIP3, dans une logique de médecine de précision adaptée aux vulnérabilités moléculaires de ces tumeurs.