La plasticité des macrophages face aux signaux inflammatoires repose sur des remaniements rapides et réversibles de la chromatine, étroitement couplés à des changements transcriptionnels. Si le rôle des facteurs de transcription et des coactivateurs dans le contrôle de l'activité des enhancers et de la structure chromatinienne est aujourd'hui bien établi, celui des corépresseurs reste largement méconnu. C'est précisément cette zone d'ombre que cette étude éclaire, en prenant l'activation inflammatoire des macrophages comme modèle.
Les auteurs ont analysé un complexe corépresseur contenant GPS2 et SMRT, à la fois à l'échelle du génome entier et au niveau du locus Ccl2, qui code la chimiokine CCL2 (également appelée MCP-1). Le recrutement des corépresseurs apparaît comme une caractéristique générale des enhancers inflammatoires. De manière inattendue, ces corépresseurs occupent les enhancers candidats conjointement avec les coactivateurs CBP, une acétyltransférase de l'histone H3 sur la lysine 27 (H3K27), et MED1, sous-unité du complexe Mediator. Cependant, ils y exercent une action antagoniste, en réprimant la transcription d'ARN d'enhancer (eRNA) couplée à l'acétylation de H3K27. En combinant édition génomique, interférence transcriptionnelle et analyse du cistrome, l'équipe a montré que des éléments enhancer et silencer apparemment apparentés contrôlent la transcription de Ccl2 de façons opposées.
Pour comprendre l'organisation tridimensionnelle de ce locus, les chercheurs ont eu recours à la capture de conformation chromosomique couplée au séquençage (4C-seq), qui a permis de caractériser les boucles reliant enhancers, silencer et promoteur au sein du domaine topologique du gène Ccl2. Ces analyses indiquent que la déplétion des corépresseurs et la signalisation inflammatoire opèrent par des mécanismes similaires pour déclencher l'activation des enhancers. La répression de l'eRNA a notamment été obtenue dans les macrophages RAW au moyen d'un système dCas9-KRAB (CRISPRi) ciblant les régions enhancer de Ccl2.
La portée physiologique de cette voie a été éprouvée in vivo chez des souris ob/ob, modèle d'obésité. La déplétion sélective, dans les macrophages du tissu adipeux, de l'eRNA transcrit par l'enhancer de Ccl2 réduit la métaflammation, c'est-à-dire l'inflammation chronique de bas grade associée aux dérèglements métaboliques. L'ensemble met ainsi en évidence une voie reliant corépresseurs, eRNA et chimiokine, fonctionnelle dans l'organisme. Au-delà de la description d'un mécanisme épigénétique original — où des corépresseurs gouvernent le remodelage conjoint des enhancers et des silencers via la transcription d'eRNA —, ces travaux suggèrent que le ciblage des eRNA pourrait constituer une piste thérapeutique dans les maladies immuno-métaboliques.